• I risultati pubblicati oggi su Science Advances spiegano come nel tessuto polmonarela proteina SARS-CoV-2 Spike (S) interagisca con il recettore degli estrogeni umani Alpha (ERα).

• Un team italo-americano di ricercatori tra cui i componenti di due unità di ricerca del Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, ha pubblicato in pre-print sul sito bioRxiv uno studio che dimostra come l'interazione della proteina SARS-CoV-2 (S) Spike con ERα incrementi l'attività pro-coagulante delle cellule endoteliali, aumentando il potenziale rischio di trombosi. I ricercatori hanno anche mostrato che due varianti mutate della proteina Spike disegnate da Dompé farmaceutici perdono l’attività pro-coagulante, pur mantenendo l’immunogenicità della proteina virale. Questo permetterebbe l’immunizzazione contro il virus abolendone le proprietà trombogeniche residue.

• I primi indizi dell’interazione tra la proteina Spike del virus e i recettori umani degli estrogeni arrivano dal lavoro della piattaforma di supercalcolo EXSCALATE di Dompé farmaceutici che nel 2023 utilizzerà il supercomputer Leonardo del Cineca, 4° al mondo per potenza di calcolo.

MILANO, 1 Dicembre 2022 – Dompé farmaceutici S.p.A. ha presentato oggi nuovi dati pubblicati sulla rivista internazionale Science Advances[1] che dimostrano come, nei pazienti affetti da COVID-19, l'interazione della proteina SARS-CoV-2 Spike (S) con il recettore estrogenico umano ERα (Estrogen Receptor-Alpha) causi coagulopatia grave. I dati sono frutto della collaborazione di un team composto da i ricercatori di Dompé farmaceutici, del National Institute on Drug Abuse (divisione dell’U.S. National Institutes of Health), della Johns Hopkins University, dello Scripps Institute, della Stanford School of Medicine, dell'Università degli Studi dell'Aquila, dell’Università della Tuscia e del VIMM (Veneto Institute of Molecular Medicine, Fondazione per la Ricerca Biomedica Avanzata laboratorio della Prof.ssa Montopoli e del Prof. Alimonti). Lo stesso gruppo di ricercatori, insieme ai clinici del Centro Cardiologico Monzino, uno dei principali centri di ricerca cardiologica in Italia, ha mostrato in un’altra ricerca (attualmente circolata in pre-print sul sito bioRxiv[2]) che l'interazione della proteina SARS-CoV-2 Spike (S) con ERα può aumentare l'attività pro-coagulante delle cellule endoteliali, con conseguente potenziale aumento del rischio trombotico. I dati, inoltre, fanno luce sui meccanismi patogenetici alla base dell'infezione da SARS-CoV-2 e segnalano effetti differenti sui sessi. È noto infatti che il virus della SARS-CoV-2 può causare una grave infiammazione dei vasi sanguigni provocando trombosi che possono rivelarsi fatali. I risultati dello studio italo-americano sono inoltre validati da altri studi condotti da un diverso team di ricerca e pubblicati all'inizio di quest'anno su American Journal of Cardiology[3]. Il gruppo scientifico, che sottolinea l’importanza della vaccinazione nella lotta al Covid, spiega che, seppur rare, le trombosi associate ai vaccini potrebbero essere prevenute modificando la sequenza della proteina Spike utilizzata per produrre i vaccini attualmente disponibili. “Oltre a identificare una nuova potenziale funzione trascrizionale della proteina Spike”, dichiarano Silvia Barbieri e Maurizio Pesce del Centro Cardiologico Monzino “la comprensione di questi meccanismi potrebbe portare allo sviluppo di un vaccino di nuova generazione per il virus SARS-CoV-2. Infatti, i nostri risultati fanno luce sui meccanismi causa-effetto di alcuni rari eventi avversi da vaccino anti-SARS-CoV-2, e sono quindi essenziali per le campagne di vaccinazione e di richiamo, sia attuali che future”.

Dompé farmaceutici aveva individuato le prime prove dell’interazione tra la proteina Spike del virus e i recettori umani degli estrogeni grazie alla sua piattaforma di supercalcolo Exscalate. La scoperta iniziale che ha portato allo studio è emersa dai risultati del progetto Exscalate4CoV[4] (E4C), un gruppo composto da 30 istituzioni pubbliche e private di sette Paesi e finanziato dalla Commissione Europea nell'ambito del programma quadro Horizon 2020[5], volto a combattere il Coronavirus con le più recenti risorse di supercalcolo e strutture sperimentali europee. Exscalate è attualmente la più potente piattaforma di supercalcolo intelligente per la progettazione di farmaci in esecuzione su Leonardo[6], il quarto supercomputer più potente al mondo. Questa potenza di elaborazione ha permesso ai ricercatori di selezionare e riproporre rapidamente una molecola generica (raloxifene) con efficacia e tollerabilità note come modulatore di estrogeni per il trattamento dell'osteoporosi. Dati che sono stati validati da uno studio indipendente dal VIMM in collaborazione con l’Azienda Zero sulla popolazione della Regione Veneto.

“Il supercalcolo ha già dimostrato la sua capacità di trovare risposte a domande a cui non sapevamo rispondere solo pochi anni fa – ha sottolineato Roberto Viola, Direttore Generale di DG CNECT Direzione per le Reti di Comunicazione, i Contenuti e la Tecnologia della Commissione Europea che la scorsa settimana ha inaugurato Supercomputer Leonardo a Bologna “E ci aiuterà sempre più a trovare soluzioni sui fronti più critici: dal cambiamento climatico, con la previsione degli eventi meteo estremi, alla pianificazione urbana e alla comprensione del cervello e del corpo umano. La medicina è il campo in cui il supercalcolo sta già dando frutti concreti. Sono molto orgoglioso del sostegno che la Commissione Europea ha dato al consorzio Exscalate4Cov per scoprire indizi promettenti per combattere più efficacemente il COVID-19”. È utilizzando infatti la piattaforma di supercalcolo Exscalate di Dompé farmaceutici per identificare ulteriori siti di legame della proteina Spike (al di là del recettore canonico ACE2), che i ricercatori hanno identificato promettenti interazioni tra due recettori estrogenici umani (ERα, ERβ) e la proteina SARS-CoV-2 Spike (S).

"In definitiva i risultati pubblicati oggi – spiega Marcello Allegretti, Chief Scientific Officer di Dompé farmaceutici, “forniscono un valido razionale a sostegno di altre evidenze pubblicate[7] in passato dal nostro team grazie al sostegno della Commissione Europea con il programma Exscalate4Cov[8]. In particolare sul ruolo benefico di principi generici già in commercio come il raloxifene (un modulatore degli estrogeni prescritto per il trattamento dell’osteoporosi) nel mitigare i possibili effetti collaterali non solo dell’infezione da SARS-CoV-2 ma anche della vaccinazione, che resta comunque la prima linea di difesa al virus”.

_____________________________________________________________________________________

Forward Looking Statements

Il presente comunicato stampa fa riferimento ad alcune informazioni che potrebbero non coincidere con i risultati futuri attesi. Dompé crede fermamente nella solidità e nella ragionevolezza dei concetti espressi. Tuttavia, alcune informazioni sono soggette a un certo grado di indeterminazione in relazione alle attività di ricerca e sviluppo e alle necessarie verifiche da parte degli enti normativi. Pertanto, ad oggi, Dompé non può garantire che i risultati attesi siano coerenti con le informazioni fornite.

_____________________________________________________________________________________

[1]Science Advances - The SARS-CoV-2 spike protein binds and modulates estrogen receptors - eadd4150 (2022) 30 November 2022 - https://www.science.org/journal/sciadv

[2] Silvia Barbieri et al. - Relevance of the viral Spike protein/cellular Estrogen Receptor-a interaction for endothelial-based coagulopathy induced by SARS-CoV-2; BioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.10.04.510657

[3] Wilcox et al. Sex Differences in Thrombosis and Mortality in Patients Hospitalized for COVID-19, Am J Cardiol. 2022 May 1; 170: 112–117, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/p...

[4] The Exscalate4Cov (www.exscalate4cov.eu) consortium, supported by the the EU’s Horizon 2020 programme for research and innovation, was coordinated by Dompé farmaceutici, and composed by 18 member institutions from seven European countries: Politecnico di Milano (Dept. of Electronics, Information and Bioengineering), Consorzio Interuniversitario CINECA(Supercomputing Innovation and Applications), Università degli Studi di Milano (Department of Pharmaceutical Sciences), International Institute of Molecular and Cell Biology in Warsaw (Warsaw, Poland), KU Leuven, Elettra Sincrotrone Trieste, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology, BSC Barcelona Supercomputing Centre, Forschungszentrum Jülich, Università Federico II di Napoli, Università degli Studi di Cagliari, SIB Swiss Institute of Bioinformatics, KTH Royal Institute of Technology (Department of Applied Physics), Associazione Big Data, Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN), Istituto nazionale per le malattie infettive Lazzaro Spallanzani and Chelonia Applied Science. Part of E4C League were: ENI, SAS, Alfasigma, CFEL Center for Free-Electron Laser Science, MMV Medicines for Malaria Ventures, Esteve Pharmaceutical, University of Basel Biozentrum, University of Basel Innovation Office, University of Basel Department of Pharmaceutical Sciences, D-wave, Pierre fabre, Greenpharma, University of Sheffield - Sheffield Institute for Translational Neuroscience – SITraN, Dassault Systemes- Biovia, Institute of Food Science Research, CECAM Centre Européen de Calcul Atomique et Moleculaire, Nanome, Esteco, IT4Innovation, Università degli Studi della Tuscia, Sofia University “St. Kl. Ohridski”, Faculty of Physics, Institut Cochin.

[5] EXaSCale smArt pLatform Against paThogEns for Corona Virus / Grant agreement ID: 101003551 https://cordis.europa.eu/proje...

[6]https://leonardo-supercomputer.cineca.eu/

[7] Allegretti, M. et al. Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 370 infection. Cell Death Differ. 29, 156-166 (2022). 371

[8]https://www.exscalate4cov.eu/ e https://www.youtube.com/watch?v=K3T8OUCal8M